A Caça de Marcadores Genéticos em Doenças Neurodegenerativas
A Demência Fototemporal (DFT) e Esclerose Lateral
Amiotrófica (ELA) estão associadas à expansão da repetição (mutação) do hexanucleotídeo no
gene C9ORF72. No estudo foi o utilizado uma nova ferramenta de edição do genoma: CRISPRCas9
para compreender a forma como ocorre o nocaute (KO) da toxicidade de C9ORF74 DPR.
Foram utilizados para os ensaios células humanas leucêmicas da linhagem K562 e neurônios
primários cultivados em camundongos. Sendo encontrados modificações nos polímeros PR20 e
GR20 levando a crer em um nocaute de genes a partir do CRISPR.
Nos camundongos foram
utilizados mecanismos de identificação do PR50 e PR20 e ao final do processo foi detectado que
o nocaute da Rab7 previne a toxicidade por PR. Foi pensado que que a via de trânsito endossomal
é necessária para o transporte intracelular de PR20 aplicado exogenamente, testando esta hipótese
a partir do RAB7A KO em células HeLA utilizando imunocitoquímica. Foi visto que o tráfico
endolissossômico é importante para a localização e subsequente toxicidade do PR20 sintético. Foi
utilizado o sistema de interferência CRISPR para diminuir os níveis de RAB7A em células HeLa.
A partir destes resultados, foi visto que os mecanismos de entrada celular e tráfego de DPRs pode
ser importante para as doenças neurodegenerativas. O acúmulo de DPR induz estresse do RE, que
é importante para a patogênese da C9DFT/ELA.
A mutação do gene C9ORF72 induz o estresse
do RE, que entre outras modificações gera uma hiperregulação de genes da categoria ontológica
(GO), que ao perderem sua função podem, entre outras consequências, gerar ataxia
espinocerebelar. Foi visto também que a diminuição dos níveis de TMX2 suprime a toxicidade
de DPR, tanto em células humanas K562 quanto em neurônios primários de camundongos,
tornando o gene TMX2 um futuro alvo terapêutico.
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Por Gabriella Vignoles e Lucas Carvalho e Diego Aguiar
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