Como o reparo do DNA está envolvido com as doenças neurodegenerativas?

Os distúrbios neurodegenerativos são conhecidos por mexer demais com os pacientes que os possuem, porém, outras pessoas estão se mexendo para entender como funciona a genética por trás dessas doenças e assim obter uma possível solução para essas enfermidades.

Pesquisadores do Reino Unido, identificaram uma doença neurodegenerativa através dos mecanismos de reparo do DNA. O estudo foi iniciado com uma mulher que possuía uma síndrome neurológica progressiva cujos os sintomas indicavam uma neurodegeneração no cerebelo e nos gânglios da base. Foi descoberto que a mulher tinha mutação no gene XRCC1 (importante no reparo de descontinuidades na cadeia de DNA) batizando a doença como síndrome de ataxia oculomotora apraxia XRCC1 (AOA-XRCC1). No reparo do DNA ocorre a síntese das cadeias de Poly-ADP Ribose (PAR) pela enzima Poly-ADP Ribose Polimerase (PARP), o que dá início à montagem de scaffolding factors, (regiões da cromatina que se ligam a matriz nuclear) no DNA danificado, incluindo XRCC1 e a proteína ATM, esses fatores recrutam as enzimas necessárias para reparar os danos.

O estudo teve continuidade investigando como a mutação do XRCC1 é responsável pela neurodegeneração. Para isso usaram ratos cujos o XRCC1 tinha sido geneticamente excluído, o que fez com que os animais apresentassem sintomas típicos de uma doença neurodegenerativa, além disso a atividade da enzima PARP foi aumentada. Surgindo, então, dúvida sobre qual seria o papel da enzima PARP na síndrome AOAXRCC1.

Para responder à pergunta, foram gerados ratinhos sem o gene XRCC1 e a enzima PARP, e notou-se que esses indivíduos apresentaram melhora nos sintomas, quando comparados aos que possuíam somente a PARP, sugerindo que a hiperatividade dessa enzima poderia ser uma mediadora da doença. Ainda não se pode afirmar, mas talvez a hiperatividade enzimática seja impulsionada por um defeito na reparação do DNA que ocorre devido à mutação no XRCC1 ou baixos níveis desse gene.

Seguindo o raciocínio, os pesquisadores sugerem que fármacos que inibam a atividade do PARP seja uma forma de tratar a síndrome AOA-XRCC1 e possivelmente outras doenças neurodegenerativas.

O reparo do DNA também está envolvido em outras doenças genéticas raras cujas as características se assemelham as de doenças neurodegenerativas. Algumas dessas doenças são causadas por mutações em enzimas que processam as extremidades de cadeias de DNA para fixar rupturas de DNA single-strand.

No futuro, espera-se que proteínas relacionadas com a reparação, como PARP, ATM e p53, poderiam revelar-se como alvos terapêuticos para doenças neurodegenerativas o que destaca a necessidade de mais estudos para elucidar esses mecanismos com mais detalhes e verificar se tais tratamento podem ser úteis em doenças neurodegenerativas.

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DNA repair: A unifying mechanism in neurodegeneration

Por Mayanne Maia, Rayanne Brandão, Leticia Kobayashi, Isabella Coscarella e Diego Aguiar